Juniorgruppe "Immunonkologische Epigenetik"|Dr. rer. nat. Christian Schmidl

Adresse

LIT - Leibniz-Institut für Immuntherapie
c/o Universitätsklinikum Regensburg
F.-J.-Strauss Allee 11 | D-93053 Regensburg
Telefon: +49 (0) 941 944-18176

E-Mail: christian.schmidl@ukr.de

Forschungsschwerpunkt

Immunzellen können Tumoren erkennen und bekämpfen, doch das suppressive Tumormikromilieu kann die Funktion von tumorinfiltrierenden Immunzellen einschränken. Epigenetische Mechanismen wie die Modifikation und Verpackung der DNA tragen dazu bei, zelluläre Programme zu etablieren und aufrecht zu erhalten. Es wird vermutet, dass ebendiese Mechanismen auch dazu beitragen Immunzellen in ihrem inaktiven Zustand zu „fixieren“, und somit erfolgreiche Behandlungen mit Immuntherapeutika, welche das körpereigene Immunsystem zur Tumorbekämpfung stimulieren sollen, verhindern. Wir versuchen die molekularen Vorgänge, die zur Immunzellfehlfunktion führen besser zu verstehen, um Wege für neue immuntherapeutische Behandlungsmethoden zu finden.

Forschungsthemen

Die Rolle von Chromatin in der Genregulation von Immunzellen

Wir untersuchen wie nichtkodierende Bereiche unseres Genoms Signale interpretieren, um zeitlich und räumlich differenzielle Genexpression zu kontrollieren. Diese erstaunlichen Mechanismen ermöglichen schließlich, dass aus einer einziger Zelle ein komplexer Organismus mit hunderten von verschiedenen Zelltypen entsteht, welche alle dieselbe DNA-Sequenz tragen. Die Zellen des Immunsystems eigenen sich hervorragend um Genregulation zu untersuchen, da man sie leicht aus peripheren Blut isolieren und mit einem breiten Methodenspektrum manipulieren kann.

Abb 1: Chromatinprofile von Leukämiezellen aus chronisch lymphatischen Leukämiepatienten. Die Abbildung zeigt aktive (H3K27ac und H3K4me1) und repressive (H3K27me3) Histonmodifikationen sowie Chromatinzugänglichkeit (ATAC-seq) in einer repräsentativen genomischen Region zweier Subgruppen der Krankheit (uCLL = IGHV Lokus nicht mutiert; mCLL = IGHV Lokus mutiert). Darunter ist die Chromatinzugänglichkeit über alle analysierte Proben kompakt dargestellt (88 Patienten mit ATAC-seq analysiert).

Einzelzell-Methoden

In der Vergangenheit konnten wir nur Populationen von Zellen sequenzieren. Derzeit hat die Entwicklung von Einzelzell-Sequenzierungsmethoden weitgehend unser Verständnis von Zell-zu-Zell-Variabilität, zelluläre Plastizität und Heterogenität entschieden erweitert. Wir sind daran interessiert, Einzelzellanalysen weiterzuentwickeln, um heterogene und hochdynamische Zellpopulationen wie Immun- und Krebszellen zu untersuchen.

Abb 2: Verkapselung von „beads“ mit Barcode in Nanoliter-Tröpfchen. Die „beads“ tragen Primer mit Barcode, um PolyA-Transkripte aus mitverkapselten Zellen zu binden. Während der cDNA Synthese werden Transkripte der einzelnen Zellen mit unterschiedlichen Barcodes versehen, was Einzelzell-RNA-Analysen im Hochdurchsatz ermöglicht.

Immunzellenfunktion im Tumor-Mikromilieu

Die Interferenz mit Co-inhibitorischen Signalwegen kann dysfunktionale T-Zellen erneut beleben und dauerhafte Antitumor-Reaktionen induzieren. Allerdings sind tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs) eine heterogene Population von Zellen, und ihre wahre Identität und Plastizität muss vollständig geklärt werden um Therapien besser vorhersagen zu können, die Entwicklung neuer Therapien zu erleichtern, und kombinatorische Behandlungen zu gestalten. Wir wollen modernste Sequenzierungsmethoden verwenden, um die zugrundeliegenden molekularen Ursachen der Immunzell-(Fehl)funktion im Tumor-Mikromilieu zu verstehen, um die T-Zell-basierte Immuntherapien zu verbessern.

Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter

Manuela Kovacs-Sautter
Technische Assistentin
Tel.: +49 (0) 941 - 944 - 38119
E-Mail: Manuela.Kovacs-Sautter(at)ukr.de

Marianna Maddaloni
Doktorandin
Tel.: +49 (0) 941 - 944 - 38116
E-Mail: marianna.maddaloni(at)ukr.de

Elena Romero-Fernández
Doktorandin
Tel.: +49 (0) 941 - 944 - 38178
E-Mail: Elena.Romero-Fernandez(at)ukr.de

Chiara Suriano
Doktorandin
Tel.: +49 (0) 941 - 944 - 38119
E-Mail: chiara.suriano(at)ukr.de

Veronika Waas
Masterstudentin

Theresa Wolf
Masterstudentin

Publikationen

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*, §, # = equal contributions