Juniorgruppe "Immunonkologische Epigenetik"|Dr. rer. nat. Christian Schmidl

Adresse

RCI Regensburger Centrum für Interventionelle Immunologie
c/o Universitätsklinikum Regensburg
F.-J.-Strauss Allee 11  |  D-93053 Regensburg
Telefon: +49 (0) 941 944-18125

E-Mail: christian.schmidl@ukr.de

Forschungsschwerpunkt

Immunzellen können Tumoren erkennen und bekämpfen, doch das suppressive Tumormikromilieu kann die Funktion von tumorinfiltrierenden Immunzellen einschränken. Epigenetische Mechanismen wie die Modifikation und Verpackung der DNA tragen dazu bei, zelluläre Programme zu etablieren und aufrecht zu erhalten. Es wird vermutet, dass ebendiese Mechanismen auch dazu beitragen Immunzellen in ihrem inaktiven Zustand zu „fixieren“, und somit erfolgreiche Behandlungen mit Immuntherapeutika, welche das körpereigene Immunsystem zur Tumorbekämpfung stimulieren sollen, verhindern. Wir versuchen die molekularen Vorgänge, die zur Immunzellfehlfunktion führen besser zu verstehen, um Wege für neue immuntherapeutische Behandlungsmethoden zu finden.

Forschungsthemen

Die Rolle von Chromatin in der Genregulation von Immunzellen

Wir untersuchen wie nichtkodierende Bereiche unseres Genoms Signale interpretieren, um zeitlich und räumlich differenzielle Genexpression zu kontrollieren. Diese erstaunlichen Mechanismen ermöglichen schließlich, dass aus einer einziger Zelle ein komplexer Organismus mit hunderten von verschiedenen Zelltypen entsteht, welche alle dieselbe DNA-Sequenz tragen. Die Zellen des Immunsystems eigenen sich hervorragend um Genregulation zu untersuchen, da man sie leicht aus peripheren Blut isolieren und mit einem breiten Methodenspektrum manipulieren kann.

Einzelzell-Methoden

In der Vergangenheit konnten wir nur Populationen von Zellen sequenzieren. Derzeit hat die Entwicklung von Einzelzell-Sequenzierungsmethoden weitgehend unser Verständnis von Zell-zu-Zell-Variabilität, zelluläre Plastizität und Heterogenität entschieden erweitert. Wir sind daran interessiert, Einzelzellanalysen weiterzuentwickeln, um heterogene und hochdynamische Zellpopulationen wie Immun- und Krebszellen zu untersuchen.

Immunzellenfunktion im Tumor-Mikromilieu

Die Interferenz mit Co-inhibitorischen Signalwegen kann dysfunktionale T-Zellen erneut beleben und dauerhafte Antitumor-Reaktionen induzieren. Allerdings sind tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs) eine heterogene Population von Zellen, und ihre wahre Identität und Plastizität muss vollständig geklärt werden um Therapien besser vorhersagen zu können, die Entwicklung neuer Therapien zu erleichtern, und kombinatorische Behandlungen zu gestalten. Wir wollen modernste Sequenzierungsmethoden verwenden, um die zugrundeliegenden molekularen Ursachen der Immunzell-(Fehl)funktion im Tumor-Mikromilieu zu verstehen, um die T-Zell-basierte Immuntherapien zu verbessern.

Publikationen

  • Delacher M*, Imbusch C*, Hotz-Wagenblatt A, Mallm J, Bauer K, Simon M, Riegel D, Rendeiro A, Bittner S, Sanderink L, Pant A, Schmidleithner L, Braband K, Echtenachter B, Fischer A, Giunchiglia V, Hoffmann P, Edinger M, Bock C, Rehli M, Brors B, Schmidl C#, Feuerer M#. Precursors for nonlymphoid-tissue Treg cells reside in secondary lymphoid organs and are pro-grammed by the transcription factor BATF. Immunity. 2020 Jan 2. pii: S1074-7613(19)30498-4.
  • Minderjahn J, Schmidt A, Fuchs A, Schill R, Raithel J, Babina M, Schmidl C, Gebhard C, Schmidhofer S, Mendes K, Ratermann A, Glatz D, Nützel M, Edinger M, Hoffman P, Spang R, Längst G, Imhof A, Rehli M. 2020. Mechanisms governing the pioneering and redistribution capabilities of the non-classical pioneer PU.1. Nat Commun 11: 402
  • Rendeiro AF*, Krausgruber T*, Fortelny N, Zhao F, Penz T, Farlik M, Schuster LC, Nemc A, Tasnády S, Réti M, Mátrai Z, Alpar D#, Bödör C#, Schmidl C#, Bock C#. 2019. Chromatin mapping and single-cell immune profiling define the temporal dynamics of ibrutinib drug response in chronic lymphocytic leukemia. Accepted at Nature Communications. Preprint available at bioRxiv doi:10.1101/597005: 597005.
  • Sdelci S, Rendeiro AF, Rathert P, You W, Lin JG, Ringler A, Hofstatter G, Moll HP, Gurtl B, Farlik M, Schick S, Klepsch F, Oldach M, Buphamalai P, Schischlik F, Majek P, Parapatics K, Schmidl C, Schuster M, Penz T, Buckley DL, Hudecz O, Imre R, Wang SY, Maric HM, Kralovics R, Bennett KL, Muller AC, Mechtler K, Menche J, Bradner JE, Winter GE, Klavins K, Casanova E, Bock C, Zuber J, Kubicek S. 2019. MTHFD1 interaction with BRD4 links folate metabolism to transcriptional regulation. Nat Genet 51: 990-998.
  • Schmidl C*, Vladimer GI*, Rendeiro AF*, Schnabl S*, Krausgruber T, Taubert C, Krall N, Pemovska T, Araghi M, Snijder B, Hubmann R, Ringler A, Runggatscher K, Demirtas D, de la Fuente OL, Hilgarth M, Skrabs C, Porpaczy E, Gruber M, Hoermann G, Kubicek S, Staber PB, Shehata M#, Superti-Furga G#, Jager U#, Bock C#. 2019. Combined chemosensitivity and chromatin profiling prioritizes drug combinations in CLL. Nat Chem Biol doi:10.1038/s41589-018-0205-2.
  • Schick S, Rendeiro AF, Runggatscher K, Ringler A, Boidol B, Hinkel M, Majek P, Vulliard L, Penz T, Parapatics K, Schmidl C, Menche J, Boehmelt G, Petronczki M, Muller AC, Bock C, Kubicek S. 2019. Systematic characterization of BAF mutations provides insights into intracomplex synthetic lethalities in human cancers. Nat Genet 51: 1399-1410.
  • Hamdane N*, Juhling F*, Crouchet E, El Saghire H, Thumann C, Oudot MA, Bandiera S, Saviano A, Ponsolles C, Roca Suarez AA, Li S, Fujiwara N, Ono A, Davidson I, Bardeesy N, Schmidl C, Bock C, Schuster C, Lupberger J, Habersetzer F, Doffoel M, Piardi T, Sommacale D, Imamura M, Uchida T, Ohdan H, Aikata H, Chayama K, Boldanova T, Pessaux P, Fuchs BC, Hoshida Y, Zeisel MB, Duong FHT, Baumert TF. 2019. HCV-Induced Epigenetic Changes Associated With Liver Cancer Risk Persist After Sustained Virologic Response. Gastroenterology 156: 2313-2329 e2317.
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  • Delacher M, Schmidl C, Herzig Y, Breloer M, Hartmann W, Brunk F, Kagebein D, Trager U, Hofer AC, Bittner S, Weichenhan D, Imbusch CD, Hotz-Wagenblatt A, Hielscher T, Breiling A, Federico G, Grone HJ, Schmid RM, Rehli M, Abramson J, Feuerer M. 2019. Rbpj expression in regulatory T cells is critical for restraining TH2 responses. Nat Commun 10: 1621.
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  • Feichtinger J, Hernandez I, Fischer C, Hanscho M, Auer N, Hackl M, Jadhav V, Baumann M, Krempl PM, Schmidl C, Farlik M, Schuster M, Merkel A, Sommer A, Heath S, Rico D, Bock C, Thallinger GG, Borth N. 2016. Comprehensive Genome and Epigenome Characterization of CHO Cells in Response to Evolutionary Pressures and Over Time. Biotechnol Bioeng 113: 2241-2253.
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  • Joshi A, Pooley C, Freeman TC, Lennartsson A, Babina M, Schmidl C, Geijtenbeek T, the FC, Michoel T, Severin J, Itoh M, Lassmann T, Kawaji H, Hayashizaki Y, Carninci P, Forrest AR, Rehli M, Hume DA. 2015. Transcription factor, promoter, and enhancer utilization in human myeloid cells. J Leukoc Biol doi:10.1189/jlb.6TA1014-477RR.
  • Schmidl C, Renner K, Peter K, Eder R, Lassmann T, Balwierz PJ, Itoh M, Nagao-Sato S, Kawaji H, Carninci P, Suzuki H, Hayashizaki Y, Andreesen R, Hume DA, Hoffmann P, Forrest AR, Kreutz MP, Edinger M, Rehli M, consortium F. 2014. Transcription and enhancer profiling in human monocyte subsets. Blood 123: e90-99.
  • Schmidl C, Hansmann L, Lassmann T, Balwierz PJ, Kawaji H, Itoh M, Kawai J, Nagao-Sato S, Suzuki H, Andreesen R, Hayashizaki Y, Forrest AR, Carninci P, Hoffmann P, Edinger M, Rehli M, consortium F. 2014. The enhancer and promoter landscape of human regulatory and conventional T-cell subpopulations. Blood 123: e68-78.
  • The FANTOM Consortium, Forrest AR*, Kawaji H*, Rehli M*, Baillie JK*, de Hoon MJ, Haberle V, Lassmann T, et al: A promoter-level mammalian expression atlas. Nature 2014, 507:462-470.
  • Andersson R*, Gebhard C*, Miguel-Escalada I, Hoof I, Bornholdt J, Boyd M, Chen Y, Zhao X, Schmidl C, Suzuki T, et al: An atlas of active enhancers across human cell types and tissues. Nature 2014, 507:455-461.
  • Pham TH, Minderjahn J, Schmidl C, Hoffmeister H, Schmidhofer S, Chen W, Langst G, Benner C, Rehli M. 2013. Mechanisms of in vivo binding site selection of the hematopoietic master transcription factor PU.1. Nucleic Acids Res 41: 6391-6402.
  • Hansmann L, Schmidl C, Kett J, Steger L, Andreesen R, Hoffmann P, Rehli M, Edinger M. 2012. Dominant Th2 differentiation of human regulatory T cells upon loss of FOXP3 expression. J Immunol 188: 1275-1282.
  • Schmidl C*, Hansmann L*, Andreesen R, Edinger M, Hoffmann P, Rehli M. 2011. Epigenetic reprogramming of the RORC locus during in vitro expansion is a distinctive feature of human memory but not naive Treg. Eur J Immunol 41: 1491-1498.
  • Hansmann L*, Schmidl C*, Boeld TJ*, Andreesen R, Hoffmann P, Rehli M, Edinger M. 2010. Isolation of intact genomic DNA from FOXP3-sorted human regulatory T cells for epigenetic analyses. Eur J Immunol 40: 1510-1512.
  • Schmidl C, Klug M, Boeld TJ, Andreesen R, Hoffmann P, Edinger M, Rehli M. 2009. Lineage-specific DNA methylation in T cells correlates with histone methylation and enhancer activity. Genome Res 19: 1165-1174.
  • Neumeier M, Weigert J, Schaffler A, Weiss TS, Schmidl C, Buttner R, Bollheimer C, Aslanidis C, Scholmerich J, Buechler C. 2006. Aldehyde oxidase 1 is highly abundant in hepatic steatosis and is downregulated by adiponectin and fenofibric acid in hepatocytes in vitro. Biochem Biophys Res Commun 350: 731-735.


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