Immunregulation
Prof. Dr. Markus Feuerer
Adresse
Abteilung für Immunologie
LIT Leibniz-Institut für Immuntherapie
Universität Regensburg
Franz-Josef-Strauß-Allee 11
93053 Regensburg
Tel: +49-(0)941-944-38121
Fax: +49-(0)941-944-38123
Email: markus.feuerer(at)ukr.de
Forschungsschwerpunkt
Das Immunsystem hat sich im Laufe der Zeit so entwickelt, dass es sowohl externe Bedrohungen wie Bakterien und Viren als auch interne Bedrohungen wie Krebs bekämpfen kann. Die Fähigkeit des Immunsystems, eine so große Zahl von Eindringlingen zu vernichten, ist ein Beweis für seine enorme Flexibilität. Diese Flexibilität wird durch eine hohe Komplexität des Immunsystems erreicht. Dies hat jedoch seinen Preis und die Komplexität kann zu Krankheiten führen. Bei einigen Erkrankungen, wie z. B. Autoimmunerkrankungen und chronischen Entzündungen, trägt das Immunsystem durch eine fehlgeleitete Immunreaktion zur Krankheit bei. Bei anderen Erkrankungen, wie Krebs oder chronischen Infektionen, führt eine unzureichende Immunantwort zum Fortschreiten der Krankheit. Darüber hinaus wurden fehlgeleitete oder deregulierte Immunreaktionen in jüngster Zeit auch bei nicht klassischen Immunkrankheiten wie Fettleibigkeit, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Fibrose festgestellt.
Das Verständnis der Schaltstellen komplexer Immunantworten im Gewebekontext ist entscheidend, um Immunreaktionen gewebebezogen verändern zu können. Genau an diesen Schaltstellen setzt die Forschung der Abteilung für Immunologie an. Entzündung und Geweberegeneration sind miteinander verbundene Prozesse innerhalb des Gewebes. Eine wichtige Funktion in diesem Zusammenhang ist die Fähigkeit spezialisierter Immunzellen, wie z.B. der regulatorischen T-Zellen (Treg), lokale Immunantworten zu steuern sowie Gewebereparatur und Gewebehomöostase zu organisieren und zu erhalten. Um Geweberegenerationsprozesse einzuleiten, müssen Immunzellen mit Gewebestammzellen und differenzierten Gewebezellen, wie Epithelzellen und Fibroblasten, kommunizieren. Diese Gewebe-Immun-Kommunikation, die zur Geweberegeneration führt, ist wahrscheinlich auch für das Fortschreiten von Krebs und der Metastasierung von Bedeutung.
Das Verständnis der durch Immunzellen ausgelösten Geweberegeneration und Organhomöostase steckt noch in den Kinderschuhen. Wichtige molekulare Mechanismen sowie die Interaktionspartner sind noch nicht ausreichend bekannt. Die Abteilung für Immunologie konzentriert sich daher zunehmend auf diese Fragen.
Die gezielte therapeutische Beeinflussung gewebeimmunologischer Aspekte, einschließlich der Differenzierung gewebeansässiger Immunzellen, der Gewebe-Immun-Kommunikation, der Wundheilung und der Gewebehomöostase durch Immunzellen, wird die Entwicklung maßgeschneiderter Immuntherapien zur Behandlung von chronischen Entzündungen, Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßung und von Tumorerkrankungen ermöglichen.
Um der Frage nachzugehen, wie regulatorische Mechanismen immuntherapeutisch ausgenutzt werden können, verfolgen wir das Ziel, neue künstliche Immunnetzwerke zu entwickeln. Mit Hilfe der synthetischen Immunologie übersetzt die Abteilung für Immunologie die grundlegenden Erkenntnisse über neue Angriffspunkte (Targets) und Mechanismen in neuartige Immuntherapien. Hierbei werden Immunzellen genetisch umprogrammiert. Ziel ist es, Immunzellen so zu verändern, dass sie gezielter Veränderungen erkennen und neue Funktionen ausführen können, um z. B. die Regeneration von Gewebe besser zu unterstützen oder widerstandsfähiger gegen negative Signale aus dem Gewebe sind.
Forschungsthemen
Regulatorische T-Zellen
Die Selbs-Kontrolle des Immunsystems wird durch eine spezialisierte Immunzellpopulation vermittelt: die sogenannten regulatorischen T-Zellen (Tregs-Zellen). Diese Treg-Zellen sind in der Lage, andere Immunzellen zu überwachen und deren Aktivität zu verringern. Darüber hinaus kann eine spezialisierte Untergruppe von Treg-Zellen, die so genannten "Gewebe-Treg-Zellen", die sich in Organen und Geweben befinden, zur Geweberegeneration, Homöostase und Heilung von Verletzungen beitragen.
Wir wollen die Gewebetyp-Differenzierung und Funktion der Gewebe-Treg Zellen besser verstehen (Delacher et al. Nature Immunology, 2017). Die Differenzierung in den Gewebe-Treg-Phänotyp beginnt in Vorläuferstufen in lymphoiden Organen und wird in den Geweben abgeschlossen (Delacher et al. Immunity, 2020). Wir haben kürzlich humane Gewebe-Treg Zellen auf molekularer Ebene charakterisiert (Delacher et al. Immunity, 2021).
In unseren laufenden Forschungsarbeiten untersuchen wir, wie diese Zellen zur Homöostase und Geweberegeneration beitragen. Welche Faktoren, Moleküle und Mechanismen werden genutzt, um mit den Gewebezellen zu kommunizieren und Regenerationsprozesse einzuleiten? Zur Untersuchung von Treg-Zellpopulationen stehen eine Reihe moderner Technologien und verschiedene experimentelle Systeme zur Verfügung. Dazu gehören epigenetische und Einzelzellsequenzierungstechnologien (z. B. Einzelzell-RNA-Sequenzierung und Einzelzell-ATAC-Sequenzierung, DNA-Methylierungsanalyse; Abbildungen 1-2), Genom Editing Methoden wie CRISPR/CAS9, verschiedene 3D-Organoid-Kultursysteme (Abbildung 3), sowie In-vivo- und In-vitro-Modellsysteme zur Untersuchung therapeutischer Interventionen bei Krebs, Transplantation, Graft-versus-Host-Disease (GvHD) und chronischen Entzündungen.
Gewebe-Immun-Kommunikation
Die Gewebe unseres Körpers bestehen aus vielen verschiedenen Zellen - ein wichtiger Bestandteil sind Immunzellen, die sowohl Gewebezellen beeinflussen als auch eine Rolle beim Gewebeumbau spielen. Sie kommunizieren mit gewebeansässigen Zellen, z. B. Fibroblasten, Epithelzellen und Gewebestammzellen, auf unterschiedliche Weise - unter anderem durch die Produktion verschiedener Botenstoffe, die auf diese Gewebezellen einwirken und zu Veränderungen in der Zell-Zell-Kommunikation, der Zelldifferenzierung und dem Zellwachstum führen (Abbildung 4). Umgekehrt können Gewebezellen auch die Funktion gewebeansässiger Immunzellen beeinflussen und so Immunreaktionen steuern. Folglich bilden Immun- und Gewebezellen und ihre Interaktionen eine wichtige Schnittstelle bei Entzündungen und sind für die Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase und der Wundheilung von entscheidender Bedeutung.
Ist das Gleichgewicht jedoch gestört, kann dies zu verschiedenen Krankheiten führen. So kann beispielsweise eine Deregulierung der Fibroblasten zu unkontrollierter Wundheilung, fibrotischen Erkrankungen sowie Tumorwachstum und Metastasierung führen. Tatsächlich wurde beschrieben, dass so genannte "tumorassoziierte Fibroblasten" das Tumorwachstum unterstützen, indem sie ein Umfeld schaffen, das die Vermehrung von Tumorzellen und die Bildung von Metastasen fördert, während sie die Anti-Tumor-Aktivität des Immunsystems hemmen.
In unseren laufenden Forschungsarbeiten untersuchen wir die Gewebe-Immun-Kommunikation und konzentrieren uns auf die Interaktionen zwischen Immunzellen und Fibroblasten, sowie zwischen Immunzellen und Epithelzellen (oder Krebszellen, die häufig epithelialen Ursprungs sind).
Künstliche Immunrezeptoren und Synthetische Immunologie
Synthetische Immunologie ist das künstliche Design synthetischer Systeme, die neuartige immunologische Funktionen ausführen können. Wir konzentrieren uns auf den Entwurf neuer künstlicher Signalnetzwerke, die es ermöglichen, neue immunologische Funktionen in Immunzellen zu implementieren oder Immunzellen so umzuprogrammieren, dass diese Zellen neue Funktionen für die zelluläre Immuntherapie übernehmen können. Um Immunzellen mit neuen Funktionen auszustatten und therapeutisch zu nutzen, ist es zunächst notwendig, bestehende Signalnetzwerke und ihre einzelnen Komponenten unter Bedingungen der Immunhomöostase und unter Immunaktivierung, z.B. unter Entzündungsbedingungen, zu identifizieren und zu verstehen.
Mit den Methoden der synthetischen Immunologie greifen wir gezielt in diese Prozesse ein, statten Immunzellen mit künstlichen Sensoren, Funktionen und Steuerungsprogrammen aus, um sie für zelluläre Therapien zu modifizieren. Wir verfolgen zwei Ziele: (a) diese synthetischen Produkte werden erzeugt, um regulatorische T-Zellen (Treg) zu instruieren, Entzündungen zu kontrollieren und die Geweberegeneration zu unterstützen, und (b) um Effektor-T-Zellen zu stärken, damit diese Tumore besser bekämpfen können. Ein Beispiel sind künstliche Immunrezeptoren als neuartige Biosensoren (Bittner et al. PNAS, 2022). In diesem Projekt werden künstliche Sensoren entwickelt, die regulatorischen T-Zellen (Treg) helfen sollen, Entzündungen besser zu erkennen und effektiver zu bekämpfen. Zu diesem Zweck werden Treg-Zellen umprogrammiert und mit neuen Funktionen ausgestattet, um völlig neue und innovative therapeutische Konzepte für die Behandlung von Entzündungskrankheiten zu entwickeln.
Relevante Publikationen
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