Immunregulation

Prof. Dr. Markus Feuerer

Adresse

Lehrstuhl für Immunologie

RCI Regensburger Centrum für Interventionelle Immunologie
Universität Regensburg
Franz-Josef-Strauß-Allee 11
93053 Regensburg

Tel: +49-(0)941-944-38121
Fax: +49-(0)941-944-38123
Email: markus.feuerer(at)ukr.de

Forschungsschwerpunkt

Das Immunsystem hat die außerordentliche Fähigkeit uns gegen eine unvorstellbar große Anzahl von Angreifern zu schützen. Dies geschieht durch enorm komplexe Interaktionen von verschiedenen Immunzellen und Molekülen, deren Funktionen jedoch sehr streng und spezifisch kontrolliert werden müssen, um ein Ausufern der Immunreaktion zu verhindern. Dies kann man als Immunregulation bezeichnen. Zusätzlich gibt es noch Mechanismen der Immuntoleranz. Damit wird die Fähigkeit des Immunsystems bezeichnet, körpereigene Strukturen (Zellen und Gewebe) als solche zu erkennen und zu schützen, um sie von abzuwehrenden körperfremden Stoffen zu unterscheiden (z.B. Bakterien, Viren, Pilze und Parasiten). Körpereigene Strukturen werden vom Immunsystem toleriert. Geschieht dies nicht oder nur unzulänglich, kommt es zur „irrtümlichen“ Zerstörung von gesundem Gewebe und es entstehen Autoimmunerkrankungen. Leider verhindern die Mechanismen der Immunregulation/Immuntoleranz aber auch die Immunreaktion gegen Tumore, und stellen somit ein gravierendes Problem bei Immuntherapien gegen Krebs dar.

Wie ist das Immunsystem reguliert und wie kann man diese Mechanismen therapeutisch beeinflussen? Das Verständnis dieser Vorgänge ist von fundamentaler Bedeutung, da diese Mechanismen bei einer Vielzahl von medizinischen Herausforderungen eine zentrale Rolle spielen, beispielsweise bei Autoimmunerkrankungen, Anti-Tumorimmunität, Transplantatabstoßung und Infektionen. Daneben existieren dysregulierte Immunantworten auch bei nicht-klassisch immun-assoziierten Erkrankungen, wie beispielsweise bei Fettleibigkeit. Die Folgen dieser Erkrankungen könnten möglicherweise ebenfalls durch eine gezielte Veränderung der Immunregulation beeinflusst werden.

Periphere Immunregulation wird durch spezialisierte regulatorische Immunzellen organisiert. Dies umfasst regulatorische T-Zellen (Treg Zellen) und Makrophagen, beides Hauptakteure im regulatorischen Netzwerk. Regulatorische T-Zellen sind eine Gruppe von T-Zellen, die durch die Expression des Transkriptionsfaktors Foxp3 charakterisiert sind. Um das vielversprechende Potential der Treg-Zellen für therapeutische Anwendungen zu erschließen, müssen jedoch noch weitere grundlegende molekulare Mechanismen ihrer Differenzierung und Funktion erforscht werden. Ein wichtiger Aspekt für unsere Arbeit ist die Gewebespezialisierung von Treg-Zellen. Dies ist ein Gebiet, das noch weitestgehend unerforscht ist. Hierbei spezialisieren sich Gruppen von Tregs in Organen, übernehmen organunterstützende Funktionen und kontrollieren somit die lokale Gewebeumgebung. Die Gewebespezialisierung könnte es in der Zukunft ermöglichen, maßgeschneiderte Immuntherapien für einzelne Gewebe oder Organe zu entwickeln.

Forschungsthemen

Regulatorische T-Zellen

Different projects characterize molecular mechanisms involved in Treg cell biology. There is limited knowledge on how these specialized cells influence other immune cells, as well as non-immune cells within tissues. We have a special focus on tissue repair and tissue homeostasis induced by Treg cells. A variety of modern technologies and different experimental systems are in place to study populations of Treg cells. Those include epigenetic and single cell methods (e.g., single cell RNA-sequencing, ATAC-sequencing and DNA-methylation analysis; Figures 1-3), as well as in vivo and in vitro model systems to study therapeutic intervention in cancer, transplantation and autoimmunity diseases (Figure 4).

Monozyten und Makrophagen

The mononuclear phagocyte system (MPS), comprising monocytes, macrophage and dendritic cells (DCs), is involved in tissue homeostasis as well as various pathological conditions like pathogen defense, wound healing and cancer. Monocytes and macrophages are getting increasing attention in the last few years and research is focusing on origin and function of these cells. We could recently identify a novel progenitor restricted to both monocyte subsets and monocyte-derived macrophages. We termed this population cMoP (for common monocyte progenitor; Figure 5)

The recruitment of subpopulations of monocytes or macrophages derived thereafter can heavily influence the local inflammatory state in a giving tissue. Subsets of monocytes were associated with phagocytic and inflammatory functions whereas allied subsets had attenuated inflammatory properties, can dampen inflammation and could promote wound healing and tissue repair. Very strong differences in function have been reported whether the primary inflammatory stimulus was a bacterial infection or a growing tumor. Especially, tumor-associated macrophages (TAM) are believed to be involved and promote tumor initiation, progression and metastasis. Yet, still little is known about their function, plasticity and the interactions with other immune cells. How do they help to establish or break immune tolerance? The aim of this project is to understand the development, functions and disease mechanisms of macrophages and monocytes.

Künstliche Immunrezeptoren und Synthetische Immunologie

Synthetic Immunology is the artificial design of synthetic systems that are able to perform novel immunological functions. One of the breakthrough of this emerging discipline was the success of chimeric antigen receptors (CARs) to treat cancer.

We are interested to design novel artificial immune receptors and controllable immune circuits. We have two aims, (a) these synthetic products will be generated to strengthen effector T cells to combat cancer and, (b) to instruct Treg cell to control inflammation.   

Mitarbeiter

  • Dr. Michael Delacher

  • Dr. Sebastian Bittner

  • Lieke Sanderink

  • Asmita Pant

  • Brigitte Ruhland

  • Marina Wuttke

  • Kathrin Schambeck

  • Veronika Hofmann

Wir sind auf der Suche nach Postdocs and PhD-Studenten.
Bewerbungen von qualifizierten Kandidaten sind willkommen.

Relevante Publikationen

  • Delacher M, Barra MM, Herzig Y, Eichelbaum K, Mahmoud-Reza R, Richards DM, Träger U, Hofer AC, Kazakov A, Braband KL, Gonzalez M, Wöhrl L, Schambeck K, Imbusch, CD, Abramson J, Krijgsveld J, and Feuerer M.Quantitative proteomics identifies TCF1 as a negative regulator of Foxp3 expression in conventional T cells. iScience 2020 May 4;23(5):101127.

  • Delacher M, Imbusch CD, Hotz-Wagenblatt A, Mallm JP, Bauer K, Simon M, Riegel D, Rendeiro AF, Bittner S, Sanderink L, Pant A, Schmidleithner L, Braband KL, Echtenachter B, Fischer A, Giunchiglia V, Hoffmann P, Edinger M, Bock C, Rehli M, Brors B, Schmidl C, Feuerer M. Precursors for Nonlymphoid-Tissue Treg Cells Reside in Secondary Lymphoid Organs and Are Programmed by the Transcription Factor BATF. Immunity. 2020

  • Delacher M, Schmidl C, Herzig Y, Breloer M, Hartmann W, Brunk F, Kägebein D, Träger U, Hofer AC, Bittner S, Weichenhan D, Imbusch CD, Hotz-Wagenblatt A, Hielscher T, Breiling A, Federico G, Gröne HJ, Schmid RM, Rehli M, Abramson J, FeuererM. Rjpj expression in regulatory T cells is critical for restraining TH2 responses. Nat Commun. 2019 Apr 8;10(1):1621

  • Delacher M, Imbusch CD, Weichenhan D, Breiling A, Hotz-Wagenblatt A, Träger U, Hofer AC, Kägebein D, Wang Q, Frauhammer F, Mallm JP, Bauer K, Herrmann C, Lang PA, Brors B, Plass C, Feuerer M. Genome-wide DNA-methylation landscape defines specialization of regulatory T cells in tissues. Nature Immunology 2017 Oct;18(10):1160-1172

  • Herzig Y, Nevo S, Bornstein C, Brezis MR, Ben-Hur S, Shkedy A, Eisenberg-Bord M, Levi B, Delacher M, Goldfarb Y, David E, Weinberger L, Viukov S, Ben-Dor S, Giraud M, Hanna JH, Breiling A, Lyko F, Amit I, Feuerer M, Abramson J. Transcriptional programs that control expression of the Autoimmune regulator gene Aire. Nature Immunology. 2017;18(2):161-172.

  • Richards DM, Kyewski B, Feuerer M. Re-examining the nature and function of self-reactive T cells. Trends in Immunology. 2016;37(2):114-125.

  • Hettinger J, Richards DM, Hansson J, Barra BB, Joschko AC, Krijgsveld J and Feuerer M. Origin of monocytes and macrophages from a committed progenitor. Nature Immunology2013; 14(8):821-30.

  • Cipolletta D, Feuerer M, Li A, Kamei N, Lee J, Shoelson SE, Benoist C, Mathis D. PPAR-γ is a major driver of the accumulation and phenotype of adipose tissue Treg cells. Nature. 2012;486(7404):549-53.

  • Feuerer M, Hill JA, Kretschmer K, von Boehmer H, Mathis D, Benoist C. Genomic definition of multiple ex vivo regulatory T cell subphenotypes.PNAS 2010; 107(13):5919-24

  • Feuerer M, Shen Y, Littman D, Benoist C, Mathis D. How punctual ablation of Foxp3+ T cells unleashes an autoimmune lesion within the pancreas islets. Immunity 2009; 31(4):654-64.

  • Feuerer M, Herrero L, Cipolletta D, Naaz A, Wong J, Nayer A, Lee J, Goldfine AB, Benoist C, Shoelson S, Mathis D. Lean, but not obese, fat is enriched for a unique population of regulatory T cells that affect metabolic parameters. Nature Medicine 2009; 15(8):930-9.

  • Feuerer M, Hill JA, Mathis D, Benoist C. Foxp3+ regulatory T cells: differentiation, specification, subphenotypes. Nature Immunology 2009; 10(7):689-95.

  • Sundrud MS, Koralov SB, Feuerer M, Calado DP, Kozhaya AE, Rhule-Smith A, Lefebvre RE, Unutmaz D, Mazitschek R, Waldner H, Whitman M, Keller T, Rao A. Halofuginone inhibits TH17 cell differentiation by activating the amino acid starvation response. Science 324: 1334-8. 2009

  • Hill JA*, Feuerer M*, Tash K, Haxhinasto S, Perez J, Melamed R, Mathis D, Benoist C. Foxp3 transcription-factor-dependent and -independent regulation of the regulatory T cell transcriptional signature. Immunity 2007; 27 :786-800.
    *Equally contributed first author

  • Feuerer M, Jiang W, Holler PD, Satpathy A, Campbell C, Bogue M, Mathis D, Benoist C. Enhanced thymic selection of FoxP3+ regulatory T cells in the NOD mouse model of autoimmune diabetes. PNAS 2007; 104(46):18181-6.

  • Wu Y, Borde M, Heissmeyer V, Feuerer M, Lapan AD, Stroud JC, Bates DL, Guo L,Han A, Ziegler SF, Mathis D, Benoist C, Chen L, Rao A. FOXP3 controls regulatory T cell function through cooperation with NFAT. Cell 2006; 126, 375-87

  • Feuerer M, Beckhove P, Garbi N, Mahnke Y, Limmer A, Hommel M, Hammerling GJ, Kyewski B, Hamann A, Umansky V, Schirrmacher V. Bone marrow as a priming site for T-cell responses to blood-borne antigen. Nature Medicine 2003; 9: 1151-1157.

  • Feuerer M, Beckhove P, Bai L, Solomayer EF, Bastert G, Diel IJ, Pedain C, Oberniedermayr M, Schirrmacher V, Umansky V. Therapy of human tumors in NOD/SCID mice with patient-derived reactivated memory T cells from bone marrow. Nature Medicine2001; 7: 452-458.

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