Die Abteilung für Funktionelle Immunzell-Modulation beschäftigt sich mit der Entwicklung von T-Zell-basierten Immuntherapien zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren.
Die Forschung konzentriert sich auf die Reprogrammierung des T-Zell-Schicksals und ist in drei Hauptbereiche gegliedert:
Das Basic Discovery Program untersucht die molekularen Netzwerke, die die Differenzierung und den Stamm der T-Zellen orchestrieren und entwickelt neue Ansätze zur Modulation dieser Wege in Antitumor-T-Zellen, um ihre therapeutische Wirksamkeit zu verbessern. Die Strategien umfassen die Manipulation von Transkriptionsfaktoren (Gattinoni et al. Nature Med, 2009; Ji et al., Nature Immunol, 2013; Gautam et al., Nature Immunol, 2019), epigenetische Regulatoren (Ji et al., Nature Commun, 2019), microRNAs (Ji et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2015) und metabolische pathways (Sukumar et al., J Clin Invest 2013).

Das Preclinical Development Program übersetzt diese Umprogrammierungsansätze vom Labor zum Krankenbett, indem sie in menschliche T-Zellen implementiert und in humanisierten Xenotransplantat-Modellen evaluiert werden (Gattinoni et al., Nature Med 2011).

Das Clinical Cell Manufacturing Program widmet sich dem Scale-up dieser Technologien für die direkte Anwendung in frühen klinischen Studien der Phase 1/2 durch die Entwicklung von GMP-gerechten Zellverarbeitungsprotokollen und Standardverfahren (Sabatino et al. Blood 2016).

Ein wichtiger Bereich unserer aktuellen Untersuchungen ist die Entwicklung von Immuntherapien, die auf dem adoptiven Transfer von T-Gedächtnisstammzellen (T_SCM) basieren (Gattinoni et al., Nature Med, 2017). Ein klinisches Verfahren für die Herstellung von CAR-modifizierten TSCM wurde erfolgreich entwickelt. Diese innovative Plattform wird als Startrampe für die nächste Welle adoptiver T_SCM-basierter Immuntherapien dienen.

Publikationsliste von Prof. Gattinoni anzeigen

1. Yao C, Sun HW, Lacey NE, Ji Y, Moseman EA, Shih HY, Heuston EF, Kirby M, Anderson S, Cheng J, Khan O, Handon R, Reilley J, Fioravanti J, Hu J, Gossa S, Wherry EJ, Gattinoni L, McGavern DB, O’Shea JJ, Pamela L. Schwartzberg PL, Wu T. Single-Cell RNA-Seq Reveals TOX as a key regulator of CD8⁺ T cell persistence in chronic Infection. Nature Immunol (2019) 20:890–901
2.  Ji Y, Fioravanti J, Zhu W, Wang H, Wu T, Hu J, Lacey NE, Gautam S, Le Gall J, Yang X, Hocker JD, Escobar TM, He S, Dell’Orso S, Hawk NV, Kapoor V, Telford WG, Di Croce L, Muljo SA, Zhang Y, Sartorelli V, Gattinoni L. miR-155 harnesses Phf19 to potentiate cancer immunotherapy through epigenetic reprogramming of T cell fate. Nat Commun (2019) 10:2157
3.  Gautam S, Fioravanti J, Zhu W, Le Gall JB, Brohawn P, Lacey NE, Hu J, Hocker JD, Hawk NV, Kapoor V, Telford WG, Gurusamy D, Yu Z, Bhandoola A, Xue HH, Roychoudhuri R, Higgs BW, Restifo NP, Bender TP, Ji Y, Gattinoni L. The transcription factor c-Myb regulates CD8⁺ T cell stemness and antitumor immunity. Nature Immunol (2019) 20:337–349
4.  He S, Liu Y, Meng L, Sun H, WangY, Ji Y, Purushe J, Chen P, Li C, Madzo J, Issa JP, Soboloff J, Reshef R, Moore BB, Gattinoni L, Zhang Y. Ezh2 Phosphorylation State Determines its Capacity to Maintain CD8+ T Memory Precursors for Antitumor Immunity. Nature Commun (2017) 8:2125
5. Gattinoni L, Speiser DE, Lichterfeld M, Bonini C. T memory stem cells in health and disease. Nature Med (2017) 23:18–27
6.  WuT, JiY, Moseman EA, Xu HC, ManglaniM, KirbyM, AndersonSM, HandonR, KenyonE, ElkahlounA, Wu  W, LangPA, GattinoniL, McGavernDB, SchwartzbergPL. The TCF1-Bcl6 axis counteracts type I interferon to repress exhaustion and maintain T cell stemness. Science Immunol (2016) 1: eaai8593
7.  Sabatino M, Hu J, Sommariva M, Gautam S, Fellowes V, Hocker JD, Dougherty S, Qin H, Klebanoff CA, Fry TJ, Gress RE, Kochenderfer JN, Stroncek DF, Ji Y, Gattinoni L. Generation of clinical-grade CD19-specific CAR-modified CD8⁺ memory stem cells for the treatment of human B-cell malignancies. Blood (2016) 128:519–528
8.  Roychoudhuri R, Clever D, Li P, Wakabayashi Y, Quinn KM, Klebanoff CA, Ji Y, Sukumar M, Eil RL, Yu Z, Spolski R, Palmer DC, Pan JH, Patel SJ, Macallan DC, Fabozzi G, Shih HY, Kanno Y, Muto A, Zhu J, Gattinoni L, O'Shea JJ, Okkenhaug K, Igarashi K, Leonard WJ, Restifo NP. BACH2 regulates CD8⁺ T cell differentiation by controlling access of AP-1 factors to enhancers. Nature Immunol (2016) 17:851–860
9.  Sukumar M, Liu J, Mehta GU, Patel SJ, Roychoudhuri R, Crompton JG, Klebanoff CA, Ji Y, Li P, Yu Z, Whitehill GD, Clever D, Eil RL, Palmer DC, Mitra S, Rao M, Keyvanfar K, Schrump DS, Wang E, Marincola FM, Gattinoni L, Leonard WJ, Muranski P, Finkel T, Restifo NP. Mitochondrial membrane potential identifies cells with enhanced stemness for cellular therapy. Cell metab (2016) 23:63–76
10. Ji Y, Wrzesinski C, Yu Z, Hu J, Gautam S, Hawk NV, Telford WG, Palmer DC, Franco Z, Sukumar M, Clever D, Roychoudhuri R, Klebanoff CA, Surh CD, Waldmann, TA, Restifo, NP, Gattinoni L. miR-155 augments CD8⁺ T cell anti-tumor activity in lymphoreplete hosts by enhancing responsiveness to homeostatic γc cytokines. Proc Natl Acad Sci USA (2015) 112:476–481
11. Sukumar M, Liu J, Ji Y, Subramanian M, Crompton JG, Yu Z, Roychoudhuri R, Palmer DC, Muranski P, Karoly ED, Mohney RP, Klebanoff CA, Lal A, Finkel T, Restifo NP, Gattinoni L. Inhibiting glycolytic metabolism enhances CD8⁺ T cell memory and anti-tumor function. J Clin Invest (2013) 123:4479–4488
12. Dudda JC, Salaun B, Ji Y, Palmer DC, Monnot GC, Merck E, Boudousquie C, Utzschneider DT, Escobar TM, Perret R, Muljo SA, Hebeisen M, Rufer N, Zehn D, Donda A, Restifo NP, Held W, Gattinoni L, Romero P.MicroRNA-155 is required for effector CD8⁺ T cell responses to virus infection and cancer. Immunity (2013)   18:742−753
13. Gattinoni L, Klebanoff CA, Restifo NP. Paths to stemness: building the ultimate anti-tumour cell. Nature Rev Cancer (2012) 12:671–684
14. Ji Y, Pos Z, Rao M, Klebanoff CA, Yu Z, Sukumar M, Reger RN, Palmer DC, Borman ZA, Muranski P, Wang E, Schrump DS, Marincola FM, Restifo NP, Gattinoni L. Repression of the DNA-binding inhibitor Id3 by Blimp1 limits the formation of memory CD8⁺ T cells. Nature Immunol (2011)12:1230–1237
15. Gattinoni L, Lugli E, Ji Y, Pos Z, Paulos CM, Quigley MF, Almeida JR, Gostick, E, Yu Z, Carpenito C, Wang E, Douek DC, Price DA, June CH, Marincola FM, Roederer M, Restifo NP. A human T cell memory subset with stem cell-like properties. Nature Med (2011)17:1290–1297
16. Gattinoni L, Klebanoff CA, Restifo NP. Pharmacologic Induction of CD8⁺ T cell memory: Better Living through chemestry. Science Transl Med (2009)1:ps12
17. Gattinoni L, Zhong XS, Palmer DC, Ji Y, Hinrichs CS, Yu Z, Wrzesinski C, Boni A, Cassard L, Church L, Paulos CM, Muranski P, Restifo NP. Wnt signaling arrests effector T cell differentiation and generates CD8⁺ memory stem cells. Nature Med (2009)15:808–813
18. Gattinoni L, Powell DJ Jr, Rosenberg SA, Restifo NP. Adoptive immunotherapy for cancer: building on success. Nature Rev Immunol (2006)6:383–393
19. GattinoniL, FinkelsteinSE, Klebanoff CA, AntonyPA, PalmerDC, SpiessPJ, HwangLN, YuZ, WrzesinskiC, Heimann  DM, SurhCD, RosenbergSA, Restifo NP. Removal of homeostatic cytokine sinks by lymphodepletion enhances the efficacy of adoptively transferred tumor-specific CD8⁺ T cells. J Exp Med (2005)202:907–912
20. Gattinoni L, Klebanoff CA, Palmer DC, Wrzesinski C, Kerstann K, Yu Z, Finkelstein SE, Theoret MR, Rosenberg SA, Restifo NP. Acquisition of full effector function in vitroparadoxicallyimpairs the in vivoantitumor efficacy of adoptively transferred CD8⁺ T cells. J Clin Invest. (2005)115:1616–1626