„Das Immunsystem kann den Krebs über lange Zeit kontrollieren. Allerdings versagt die Kontrolle durch das Immunsystem häufig bei Krebspatienten. Wir wollen deshalb den Immunzellen des Krebspatienten geeignete Werkzeuge in die Hand geben, um den Krebs erkennen und bekämpfen zu können. Dazu müssen wir Werkzeuge herstellen, die für den jeweiligen Krebs spezialisiert sind, die Immunzellen damit ausstatten und sie mit Fähigkeiten versehen, so dass sie den Krebs nachhaltig besiegen können.“
Prof. Hinrich Abken

Die Immunforschung der letzten Jahre hat immer mehr Hinweis darauf gewonnen, dass das Immunsystem bei schweren Krankheiten wie Krebs und Autoimmunerkrankungen eine wesentliche Rolle im Krankheitsverlauf und somit auch für eine erfolgreiche Therapie spielen kann. Dieses Wissen möchten wir nutzen, um Immunzellen spezifisch gegen Tumore (Krebs) zu richten und regulierend bei chronischen Entzündungen (Autoimmunkrankheiten) einzuwirken, um ein nachhaltiges Zurückdrängen der Erkrankung beim Patienten zu erzielen.

Wie können schwere Krankheiten wie Krebs und Autoimmunerkrankungen durch das zelluläre Immunsystem positiv beeinflusst werden? Die Abteilung Gen-Immuntherapie konzentriert sich auf die Entwicklung von Therapeutika auf der Basis von Immunzellen als „living drugs“. Zentrale Strategie ist die adoptive Therapie mit T-Zellen, die mit Chimären Antigen Rezeptoren (CARs) ausgestattet werden. Bei der CAR-T-Zelltherapie werden vom Patienten entnommene T-Immunzellen im Labor mit spezifischen, rekombinanten Rezeptoren, den CARs, ausgestattet, die definierte Zielstrukturen auf Tumor(Krebs)zellen erkennen und Immunzellen zur Abwehrreaktion aktivieren. Diese CAR T-Zellen werden vermehrt und anschließend dem Patienten mittels Transfusion zurückgegeben. Unsere Arbeiten umfassen die Generierung geeigneter CARs und die genetische Ausstattung von Abwehrzellen sowie regulatorischen Zellen für die Entwicklung innovativer Strategien der adoptiven Immuntherapie. Dabei verfolgen wir das Ziel, die Verträglichkeit, Wirksamkeit und Nachhaltigkeit der transferierten Immunzellen durch veränderte Antigen-Rezeptoren und deren Signalweiterleitung sowie durch Schaffung neuer Effektorfunktionen in der Therapie von Tumor- und Autoimmunerkrankungen zu steigern.

Die Arbeitsgruppe Abken hat das junge Forschungsfeld CAR-modifizierter Immunzellen („T-bodies“, „Immunorezeptoren“) wesentlich mitbegründet und arbeitet seit Beginn vor über 25 Jahren auf diesem Forschungsgebiet. Der Fokus liegt auf grundlagenwissenschaftlichen Fragestellungen zum Mechanismus der CAR vermittelten T-Zell-Aktivierung und der anwendungsorientierten Entwicklung wesentlicher Komponenten im CAR-Design. Wir haben in den vergangenen Jahren das Standard-Design mehrerer Generationen von CARs mitentwickelt, die inzwischen weltweit in der klinischen Erprobung sind, u.a. die sog. „2nd-Generation CARs“ sowie kürzlich die „4th-Generation CARs“ („TRUCKs“), die als „living factories“ therapeutisch wirksame Substanzen in definierten Zielgeweben produzieren. Des Weiteren wurde eine Vielzahl CARs gegen neue Zielstrukturen generiert; einige davon sind in der klinischen Erprobung. In unseren derzeitigen Forschungsaktivitäten stehen die lokalisierte (direkte und indirekte) Aktivierung des angeborenen Immunsystems im Tumorgewebe sowie die spezifische Modulierung der T-Zell Antwort gegen hämatologische und solide Tumore im Vordergrund. Dabei ist die Translation der CAR T-Zell Therapie aus unseren prä-klinischen Modellen in die Erprobung im Rahmen früher klinischer Studien ein weiterer Schwerpunkt, den wir in Kooperation mit Herstellungszentren und spezialisierten Kliniken bearbeiten.

Forschungsthemen

Überwindung der Suppression von CAR T-Zellen in Tumoren. In zahlreichen Tumoren wird durch eine hohe lokale Konzentration von TGF-ß die CAR T-Zell vermittelte anti-Tumor Reaktion unterdrückt. Ziel ist es, die CAR T-Zellen resistent gegen eine TGF-ß Suppression zu machen. Kürzlich gelang es, den Mechanismus der Resistenz nach CD28 Kostimulation näher einzugrenzen; künftige Arbeiten zielen darauf ab, die dabei beteiligten Signalwege auf andere CARs zu übertragen, um die CAR T-Zelltherapie auch bei anderem CAR Design anhaltender und robuster zu gestalten.  

Die 4. Generation CARs („TRUCKs“). Die TRUCKs („T cells redirected for unrestricted cytokine initiated killing“) wurden von uns als Basistechnologie für eine gezielte und lokal induzierte Freisetzung transgener, biologisch aktiver Mediatoren in einem Zielgewebe, wie Tumore oder entzündliche Gewebe bei Autoimmunerkrankungen, entwickelt. Durch entsprechend modifizierte T-Zellen wurde durch TRUCK-induzierte IL-12 Freisetzung gezielt eine akute inflammatorische Immunantwort des angeborenen Immunsystems im soliden Tumor induziert.  Eine Verstärkung der zytolytischen T-Zell-Aktivität wurde durch TRUCK produziertes transgenes IL-18 erreicht. Weitere Anwendungen einer lokal induzierten Freisetzung biologisch aktiver Mediatoren für die adoptive Immuntherapie werden derzeitig erforscht.

„Next-generation CARs“. Die Identifizierung der Rolle der CD30/CD30L Interaktion führte zur Verbesserung der T-Zell-Aktivierung durch CD30-Blockade mit Hilfe eines neuen CAR Designs, das die CD30 blockierende Domäne im extrazellulären CAR Teil trägt und mit einer zweiten Domäne weiterhin den Tumor erkennt. Durch derartige T-Zell regulierende CARs wird versucht, die Wirksamkeit und Nachhaltigkeit der induzierten Immunantwort wesentlich zu verbessern.

CAR Tregs zur Suppression einer Entzündungsreaktion. Regulatorische T-Zellen (Tregs) sind wesentlich an der Modulation einer Immunreaktion beteiligt. Durch den Einsatz von CARs soll die Treg Aktivität gezielt in entzündete Zellverbände gelenkt werden, um dort die Entzündungsreaktion zu unterdrücken. Die Machbarkeit der Suppression einer akuten Inflammation durch CAR gesteuerte Treg-Zellen wurde am Beispiel des Allergen-vermittelten Asthma bronchiale gezeigt.

Translation der CAR T-Zell Forschung in die klinische Erprobung. Neben der Entwicklung und Verbesserung neuer CAR-Formate liegt der Schwerpunkt unserer Arbeiten in der Translation innovativer, neu entwickelter CAR T-Zell-Therapien in die klinische Applikation im Rahmen von Studien. Hier sind Studien zur Therapie hämatopoetischer Neoplasien sowie solider Tumore in enger Kooperation mit dem José-Carreras-Centrum (JCC) als Herstellungszentrum und mit spezialisierten Kliniken in Vorbereitung.