III-4. T-Zell-Rezeptor basierte Immuntherapien|PD Dr. Simone Thomas

Immuntherapien haben in den vergangenen Jahren zunehmende Bedeutung im Bereich der Hämatologie und Onkologie erlangt. Die bislang bedeutsamste zelluläre Immuntherapie ist die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT), die vor allem bei Patienten mit akuten Leukämien eingesetzt wird. Hierbei werden dem Patienten nach Zerstörung seiner blutbildenden Zellen durch eine Chemo- oder Strahlentherapie neue gesunde Blutstammzellen und damit auch das Immunsystem eines Spenders übertragen. Im Patienten erkennen und zerstören die Lymphozyten des Spenderimmunsystems verbliebene Leukämiezellen. Dieser sogenannte Transplantat-gegen-Leukämie (graft-versus-leukemia, GvL) Effekt ist jedoch nicht bei allen Patienten von ausreichender Intensität, um ein Rezidiv der Leukämie zu verhindern. Darüber hinaus können Spenderlymphozyten auch eine unerwünschte Transplantat-gegen-Wirt Erkrankung (graft-versus-host disease, GvHD) hervorrufen, bei der gesunde Körperzellen des Patienten (Haut, Darm, Leber) angegriffen und zerstört werden. Ziel unserer Forschung ist es, Spenderlymphozyten derart zu optimieren, dass nur der gewünschte GvL Effekt, jedoch nicht die GvHD auftritt. Hierzu möchten wir Spenderlymphozyten (insbesondere T-Zellen) mit T-Zell-Rezeptoren (TZR) ausstatten, die definierte Zielstrukturen (sog. Antigene) auf Leukämiezellen erkennen und diese darüber eliminieren können. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass bestimmte Gewebemerkmale (allogene HLA-DP Antigene) des Patienten potente Zielstrukturen für Spenderlymphozyten darstellen. HLA-DP Antigen bieten im Vergleich zu anderen Leukämie-assoziierten Antigenen den Vorteil, dass sie sich in ca. 80% der Stammzelltransplantationen von nicht-verwandten Spendern zwischen Spender und Patient unterscheiden und somit eine breite Anwendung einer HLA-DP-spezifischen T-Zell-Therapie erlauben. Um die mit einer T-Zell-Therapie assoziierten Nebenwirkungen (u.a. GvHD) im Patienten zu minimieren, fokussieren wir in unserem Projekt auf die Entwicklung von Sicherheitsmechanismen, die die Therapie mit TZR modifizierten T-Zellen sicher und gut verträglich machen sollen. Zum einen möchten wir hierzu eine Herstellmethode einsetzen, bei der HLA-DP spezifische TZR nur transient (mittels RNA) in Spenderlymphozyten exprimiert werden, so dass auftretenden Nebenwirkungen ebenfalls zeitlich begrenzt sind. Zum anderen möchten wir TZR ausgestattete T-Zellen derart modifizieren, dass sich diese nach Transfer in den Patienten spezifisch eliminieren oder in ihrer Funktion regulieren lassen.  

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