III-3. Klinische Immunologie / Rheumatologie|Prof. Dr. Matthias Mack

Mit Unterstützung von BayImmuNet hat unsere Arbeitsgruppe eine Reihe von monoklonalen Antikörpern gegen human IL-3 hergestellt. Zwei dieser Antikörper sind in der Lage IL-3 mit hoher Sensitivität in humanem Plasma oder Serum zu detektieren, während kommerzielle ELISAs einen hohen Hintergrund zeigen. Mit dem neu entwickelten ELISA haben wir bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis erhöhte IL-3 Spiegel im Plasma gefunden, während nur 2 % der gesunden Kontrollen erhöhte IL-3 Plasma-Spiegel aufweisen. Im Gegensatz zu IL-3 zeigten sich für IL-6 und TNF keine signifikanten Unterscheide zwischen Patienten mit Rheumatoider Arthritis und Patienten mit anderen Gelenkerkrankungen. Diese Daten sind konsistent mit Ergebnissen aus Tiermodellen (Mäusen und Rhesus-Affen). Im Modell der Kollagen-induzierten Arthritis in DBA/1 Mäusen konnten wir durch Blockade von IL-3 eine deutliche Verbesserung der Gelenkentzündung und der humoralen Immunantwort gegen Kollagen erzielen, wohingegen die Injektion von rekombinantem IL-3 zu einer Verschlechterung der Arthritis und höheren Kollagen-Antikörper-Titern führte. Andere Gruppen haben beobachtet, dass durch Injektion von IL-3 bei gesunden Rhesus-Affen eine Polyarthritis ausgelöst wird. Bei Mäusen und Menschen wird IL-3 überwiegend von T-Zellen exprimiert.

Um die Bedeutung von IL-3 bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis besser zu verstehen, wollen wir herausfinden, welche Zellen für die IL-3 Produktion bei den Patienten verantwortlich sind, wie die IL-3 Expression vor allem in T-Zellen reguliert wird und wie Zellen, die an der Pathogenese der Rheumatoiden Arthritis beteiligt sind, auf IL-3 reagieren. Zudem soll untersucht werden, ob IL-3 als diagnostischer oder prädiktiver Biomarker geeignet ist.

Um diese Fragen zu beantworten werden wir analysieren, welche Zellen bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis IL-3 exprimieren und die Zahl der IL-3 exprimierenden Zellen bei Patienten und gesunden Probanden quantifizieren. Die Messung der IL-3 exprimierenden Zellen ist mit einem unserer Antikörper möglich, der hervorragend für die intrazelluläre Detektion von IL-3 geeignet ist.

Nachdem IL-3 vor allem von T-Zellen produziert wird, werden wir detaillierter untersuchen, wie die IL-3 Expression in T-Zellen reguliert wird, insbesondere, welche Zytokine und Stimulationsbedingungen die IL-3-Expression verstärken oder vermindern. Zudem wird untersucht, welche anderen Zytokine mit IL-3 zusammen exprimiert werden und ob bestimmte Subtypen von klassisch differenzierten T-Zellen (z.B. TH1, TH2, TH17, etc) bevorzugt IL-3 exprimieren.

Um besser zu verstehen, weshalb erhöhte IL-3 Spiegel eine Arthritis auslösen oder verstärken, soll auch beim Menschen untersucht werden, wie verschiedene Zellen, die in der Pathogenese der Rheumatoiden Arthritis eine Rolle spielen, auf IL-3 reagieren bzw. durch IL-3 aktiviert werden. Bisher gibt es sehr wenig Daten zur Wirkung von IL-3 auf B-Zellen und praktisch keine zu T-Zellen. Wir haben herausgefunden, dass aktivierte T-Zellen ihren IL-3 Rezeptor stark hochregulieren, so dass eine Wirkung von IL-3 auch auf T-Zellen wahrscheinlich ist. Neben der Expression des IL-3 Rezeptors werden wir auch die Bindung von IL-3 an verschiedene Zellen untersuchen, was mithilfe eines unserer nicht-blockierenden IL-3 Antikörper möglich ist.

Schließlich soll in weiteren Untersuchungen die Bedeutung von IL-3 als diagnostischer und prädiktiver Biomarker herausgefunden werden. Bei bisher etwa 200 Patienten konnten wir erhöhte IL-3 Werte bei Rheumatoider Arthritis in Vergleich zu anderen Gelenkerkrankungen feststellen. Diese Ergebnisse sollen mit einer zweiten Gruppe von Patienten und Kontrollen (z.B. mit Psoriasis-Arthritis, Ankylasierende Spondylitis und Arthrose) bestätigt werden. Zudem soll untersucht werden, ob Mutationen im IL-3 Genbereich mit einer erhöhten Expression von IL-3 assoziiert sind. 

Zusammenfassend sollen die Untersuchungen dazu beitragen, die Bedeutung von IL-3 für die Rheumatoide Arthritis besser zu verstehen, und damit die Entwicklung von neuen auf IL-3 Blockade basierenden Therapieansätzen zur Behandlung von Rheumatoider Arthritis und anderen Autoimmunerkrankungen unterstützen. 

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