III-3. Immunmetabolomik|Prof. Dr. Marina Kreutz

Immunzellen sind von zentraler Bedeutung für die Abwehr von Fremdorganismen wie z.B. Bakterien und Tumorzellen. Um eine optimale Immunantwort zu gewährleisten, müssen Immunzellen differenzieren und aktiviert werden. Veränderungen im Stoffwechsel (Metabolismus) der Immunzellen sind die Grundlage für diese Aktivierungs- bzw. Differenzierungsvorgänge. Neue Studien im murinen System legen nahe, dass das metabolische Profil von aktivierten Immunzellen dem von Tumorzellen in manchen Aspekten ähnelt. Insbesondere der hohe Glukoseverbrauch und die damit zusammenhängende hohe Laktatfreisetzung der Tumorzelle können kompetitiv die Immunfunktion stören. Daher ist eine genaue Untersuchung des Zusammenspiels von Stoffwechselaktivität der Immunzelle und ihrer Funktion die Voraussetzung für die Entwicklung von spezifischen anti-metabolischen Tumor Therapien. Solche Therapieansätze sollten den Metabolismus der Tumorzelle treffen und gleichzeitig die Immunantwort erhalten.

Bisher sind die metabolischen Veränderungen in humanen Immunzellen bei Aktivierung oder Tumorentwicklung nur unzureichend untersucht. Ziel dieses Projekts ist es daher, Stoffwechselvorgänge verschiedener Immunzellen zu analysieren und weiterhin Unterschiede zwischen normalen und entarteten Immunzellen (Leukämiezellen) zu definieren. Medikamente, die gezielt bestimmte Stoffwechselvorgänge in Tumorzellen blockieren, stellen eine effektive Therapie Möglichkeit dar und könnten zudem zu einer Reaktivierung der Immunantwort führen.

Publikationen

  • Gottfried E, Kunz-Schughart LA, Ebner S, Mueller-Klieser W, Hoves S, Andreesen R, Mackensen A, Kreutz M (2006). Tumor-derived lactic acid modulates dendritic cell activation and antigen expression. Blood, Mar 1;107(5):2013-21.
  • Fischer K, Hoffmann P, Voelkl S, Meidenbauer N, Ammer J, Edinger M, Gottfried E, Schwartz S, Rothe G, Hoves S, Renner K, Timischl B, Mackensen A, Kunz-Schughart L, Andreesen R, Krause SW, Kreutz M (2007) Inhibitory effect of tumor cell derived lactic acid on human T cells. Blood, 109:3812-3819.
  • Dietl K, Renner K, Dettmer K, Timischl B, Eberhart K , Dorn C, Hellerbrand C, Kunz-Schughart L, Oefner P, Andreesen R, Gottfried E, Kreutz M (2010). Tumor-derived lactic acid and acidification inhibit TNF secretion of human monocytes: role of glucose metabolism. J Immunol Feb 1;184(3):1200-9.
  • Singer K, Kastenberger M, Gottfried E, Hammerschmied C, Büttner M, Aigner M, Seliger B, Walter B, Schlösser H, Hartmann A, Andreesen R, Mackensen A and Kreutz M (2011). Warburg phenotype in renal cell carcinoma: High expression of glucose-transporter 1 (GLUT-1) correlates with low CD8+ T-cell infiltrate in the tumor. Int J Cancer May 1;128(9):2085-95.
  • Chirasani SR, Leukel P, Gottfried E, Hochrein J, Stadler K, Neumann B, Oefner PJ, Gronwald W, Bogdahn U, Hau P, Kreutz M*, Grauer OM* (2013). Diclofenac inhibits lactate formation and efficiently counteracts local immune suppression in a murine glioma model. Int J Cancer. Feb 15;132(4):843-53. *M.K. and O.M.G. contributed equally to this work.
  • Gottfried E, Lang SA, Renner K, Bosserhoff A, Gronwald W, Rehli M, Einhell S, Gedig I, Singer K, Seilbeck A, Mackensen A, Grauer O, Hau P, Dettmer K, Andreesen R, Oefner PJ, Kreutz M (2013) New Aspects of an Old Drug - Diclofenac Targets MYC and Glucose Metabolism in Tumor Cells. PLoS One. 2013 Jul 9;8(7).
  • Renner K, Geiselhöringer AL, Fante M, Bruss C, Färber S, Schönhammer G, Peter K, Singer K, Andreesen R, Hoffmann P, Oefner P, Herr W, Kreutz M (2015). Metabolic plasticity of human T cells: Preserved cytokine production under glucose deprivation or mitochondrial restriction, but 2-deoxy-glucose affects effector functions. Eur J Immunol. Sep;45(9):2504-16.
  • Henrich FC, Singer K, Poller K, Bernhardt L, Strobl CD, Limm K, Ritter AP, Gottfried E, Völkl S, Jacobs B, Peter K, Mougiakakos D, Dettmer K, Oefner PJ, Bosserhoff AK, Kreutz MP, Aigner M, Mackensen A.(2016). Suppressive effects of tumor cell-derived 5'-deoxy-5'-methylthioadenosine on human T cells. Oncoimmunology. Jun 10;5(8):e1184802. doi: 10.1080/2162402X.2016.1184802. eCollection 2016 Aug
  • Brand A, Singer K, Koehl GE, Kolitzus M, Schoenhammer G, Thiel A, Matos C, Bruss C, Klobuch S, Peter K, Kastenberger M, Bogdan C, Schleicher U, Mackensen A, Ullrich E, Fichtner-Feigl S, Kesselring R, Mack M, Ritter U, Schmid M, Blank C, Dettmer K, Oefner PJ, Hoffmann P, Walenta S, Geissler EK, Pouyssegur J, Villunger A, Steven A, Seliger B, Schreml S, Haferkamp S, Kohl E, Karrer S, Berneburg M, Herr W, Mueller-Klieser W, Renner K, Kreutz M. (2016) LDHA-Associated Lactic Acid Production Blunts Tumor Immunosurveillance by T and NK Cells. Cell Metab. Nov 8;24(5):657-671
  • Renner K, Singer K, Koehl GE, Geissler EK, Peter K, Siska PJ, Kreutz M.(2017). Metabolic Hallmarks of Tumor and Immune Cells in the Tumor Microenvironment. Front Immunol. Mar 8;8:248. doi: 10.3389/fimmu.2017.00248. eCollection 2017. Review
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