III-1. Stammzelltransplantation|Prof. Dr. Ernst Holler

Bei der allogenen Stammzelltransplantation (SZT) ist die Immuntherapie durch die Graft-versus-Leukämie (GvL) - Reaktion der transplantierten Spenderlymphozyten ein zentrales Therapieprinzip, das auch interventionell in Form der Gabe von Spender-Lymphozyten (Donor Lymphocyte Infusion, DLI) oder rasches Absetzen der Immunsuppression genützt wird. Allerdings erkennen die Spenderzellen nicht nur hämatopoetische und Leukämiezellen als Zielstrukturen, sondern häufig auch epitheliale Gewebe und führen deshalb zur Graft-versus-Host Reaktion (GvHD), die die zentrale lebensbedrohliche Komplikation der allogenen SZT ist.

In der Kooperationsgruppe SZT werden klinisch und präklinisch zur besseren Trennung von GvH und GvL untersucht und Prädiktoren in Form von Biomarkern entwickelt, die eine Vorhersage der GvHD und GvL nach Immunintervention und damit eine bessere Steuerung erlauben. Ein besonderer Schwerpunkt ist dabei die Analyse der Aktivierung des angeborenen Immunsystems in der Auseinandersetzung mit dem Mikrobiom und der daraus entstehenden Verstärkung der GvHD, da die Vermeidung der daraus entstehenden Inflammation die klinische GvHD reduzieren sollte, ohne die T-zellvermittelte GvL Reaktion zu dämpfen. So werden derzeit neben seriellen Mikrobiomuntersuchungen antibakterielle Peptide wie Reg3a als Biomarker der frühen und späten, durch DLI induzierten GvHD validiert und die Pathophysiologie der Reg3a Freisetzung durch simultane Analyse von Serumproben und Gewebsbiopsien aus dem Darm untersucht. 

Neben der Früherkennung und Steuerung der GvHD nach Immunintervention ist auf der anderen Seite die Erkennung von Mechanismen des Immunescapes in Leukämiezellen für den Erfolg der Immunintervention entscheidend. Hier stehen derzeit Untersuchungen des durch Leukämieblasten induzierten T-zell suppressiven Tryptophanmetabolismus im Vordergrund, denen eine Aktivierung des Enzyms IDO zugrundeliegt.  In ersten Untersuchungen zeigte sich, dass eine Aktivierung von IDO bei Rezidiv einer Leukämie eine extrem schlechtes Ansprechen auf interventionelle Maßnahmen vorhersagt. Langfristig sollen im Projekt Verfahren zur Modulation dieses immunsuppressiven Mechanismus entwickelt werden, um den GvL Effekt zu verstärken.

Publikationen

  • Levine JE, Huber E, Hammer ST, Harris AC, Greenson JK, Braun TM, Ferrara JL,Holler E. Low Paneth cell numbers at onset of gastrointestinal graft-versus-host disease identify patients at high risk for nonrelapse mortality. Blood. 2013 Aug 22;122(8):1505-9.

  • Landfried K, Zhu W, Waldhier MC, Schulz U, Ammer J, Holler B, Wolff D, Edinger M, Peter K, Kreutz M, Andreesen R, Oefner PJ, Holler E. Tryptophan catabolism is associated with acute GVHD after human allogeneic stem cell transplantation and indicates activation of indoleamine 2,3-dioxygenase. Blood. 2011 Dec 22;118(26):6971-4

  • Ferrara JL, Harris AC, Greenson JK, Braun TM, Holler E, Teshima T, Levine JE, Choi SW, Huber E, Landfried K, Akashi K, Vander Lugt M, Reddy P, Chin A, Zhang Q,Hanash S, Paczesny S. Regenerating islet-derived 3-alpha is a biomarker of gastrointestinal graft-versus-host disease. Blood. 2011 Dec 15;118(25):6702-8.

  • Penack O, Holler E, van den Brink MR. Graft-versus-host disease: regulation by microbe-associated molecules and innate immune receptors. Blood. 2010 Mar 11;115(10):1865-72

  • Ferrara JL, Levine JE, Reddy P, Holler E. Graft-versus-host disease. Lancet. 2009 May 2;373(9674):1550-61.

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