II-2. Organtransplantation|Prof. Dr. Edward Geissler

Hintergrund

Die Forschergruppe von Prof. Geissler befasst sich mit dem Gebiet der Transplantationsimmunologie. Eines der Hauptziele dabei ist, die Abstoßung eines Organs zu verhindern und den Bedarf an medikamentöser Immunsuppression zu reduzieren. In diesem Zusammenhang leitet Prof. Geissler ein jüngst bewilligtes Internationales Konsortium des 7. Forschungsrahmenprogramms der EU (EU-FP7, The ONE Study) mit dem Ziel eine immunmodulierende Zelltherapie für Nierentransplantationspatienten zu entwickeln. Zudem koordiniert Prof. Geissler eine von der Deutschen Forschungsgemeinschaft finanzierte Klinische Forschergruppe (KFO 243-ELITE), die darauf abzielt, die frühen immunologischen Ereignisse von Knochenmark- und Organtransplantationen zu erforschen: Auch daraus sollen neue und innovative Behandlungsstrategien für Transplantationspatienten entwickelt werden.

Im Rahmen des RCI untersuchen Prof. Geissler und Dr. James Hutchinson eine Zellpopulation von sogenannten regulatorischen Makrophagen (M regs), deren Anwendung sich bereits als hoffnungsvolles Therapiekonzept für den Menschen herausgestellt hat; zwei Patienten wurden nach Nierentransplantation bereits behandelt (J Immunol, 187:2072-2078, 2011). Ebenso sollen diese M regs in der ONE Study eingesetzt werden, um die Akzeptanz transplantierter Nieren zu verbessern. Trotzdem gibt es noch offene Fragen zum Wirkmechanismus dieser Zellpopulation bezüglich der Toleranzinduktion. Aus diesem Grund sollen innerhalb des RCI folgende Ziele realisiert werden:

Wissenschaftliche Zielsetzung

  • Ziel 1: Entwicklung eines GMP-konformen, serumfreien Produktionsprotokolls zur Herstellung von M regs.
  • Ziel 2: Identifizierung von natürlich vorkommenden regulatorischen Makrophagen in Geweben.
  • Ziel 3: Untersuchung des Effektes von M regs auf ko-kultivierte Immunzellen (T-Zellen sowie dendritische Zellen).
  • Ziel 4: Mitwirkung bei der Entwicklung und dem Ausbau einer integrierten Einrichtung für Immunmonitoring. 

Arbeitsprogramm

Ziel 1: 

Eine umfassende und detaillierte Beschreibung von humanen M regs wurde bereits realisiert, sowohl in Bezug auf Oberflächenmarker, als auch auf in vitro Funktionalität. Mindestens vier Bestandteile humanen Serums (u.a. Ig Aggregate) sind notwendig für die Entwicklung von M regs aus peripheren Blutmonozyten. Mittels verschiedener biochemischer Verfahren konnte die Identität der anderen drei Bestandteile eingegrenzt werden, zwei Proteine und ein Chloroformlöslicher Faktor, bisherigen Erkenntnissen zu Folge eine Fettsäure. Sobald diese Faktoren genau identifiziert sind, können sie zur Entwicklung einer serum-freien M reg Herstellung für den klinischen Einsatz eingesetzt werden.

Ziel 2:  

Ein Ethikvotum für eine klinische Studie, die es ermöglicht, natürlich vorkommende M regs in Milzen zu untersuchen, wurde bereits erteilt. Ziel ist es, Makrophagenzellpopulationen mit M reg ähnlichen Eigenschaften aus den Milzen mittels Magnetbeadisolierung zu gewinnen, durchflusszytometrisch aufzureinigen und zu analysieren. Des Weiteren werden funktionelle Charakterisierungen durchgeführt.

Ziel 3:  

Das übergeordnete Ziel dieses Arbeitsprogrammes ist die Klärung der Frage, inwieweit M regs durch direkten Kontakt ausgelöste T-zellvermittelte regulatorische Immunantworten induzieren und was der zugrundeliegende Mechanismus dabei ist. Ebenso soll der Effekt von M regs auf dendritische Zellen untersucht werden. Es wird hypothetisiert, dass M regs die Funktion dendritischer Zellen moduliert, was wiederum eine Unterdrückung der Immunantwort zur Folge hat.

Ziel 4: 

Ein kontrolliertes und umfassendes Immunmonitoring von Patienten, die neuartige Immuntherapien bekommen, ist mehr und mehr von Bedeutung, denn nur dadurch können etwaige pharmakodynamische Effekte und Therapieeffizienz gemessen werden. Diese Forschergruppe hat bereits eine klinische Infrastruktur, eine entsprechende Laborausstattung sowie ein Basisimmunmonitoring für Transplantationspatienten entwickelt. Die Ergebnisse aus diesem Monitoringprogramm werden dafür genutzt, sekundäre Endpunkte in bereits etablierten klinischen Studien zu definieren, die durch den Einsatz von neuartigen Zelltherapien eine bessere Akzeptanz des Organs zum Ziel haben: die MiSOT-I Studie und The ONE Study. Die Kooperation der einzelnen Abteilungen und damit eine Zusammenführung der Immunmonitoring-Strategien werden im Rahmen des RCI angestrebt.

Publikationen

  • Chapman JR, Baan CC, Bromberg JS, Geissler EK, Pomfret EA, Tullius SG. (2017) Highlights in Clinical Science. Transplantation. 101(6): 1121–1124.
  • Riquelme PAmodio G, Macedo C, Moreau A, Obermajer N, Brochhausen C, Ahrens N, Kekarainen T, Fändrich F, Cuturi C, Gregori SMetes DSchlitt HJThomson AWGeissler EKHutchinson JA. DHRS9 is a stable marker of human regulatory macrophages. Transplantation.2017 Jun 7 (Epub ahead of print).
  • Hutchinson JAAhrens NGeissler EK. MITAP-compliant characterization of human regulatory macrophages. Transpl Int2017 May 20 (Epub ahead of print).
  • Geissler EK. (2017) Consortium ONE Study: Immunotherapy after kidney transplantation. Le Courrier de la Transplantation. Vol. XVII - No. 2, 77-78.
  • Ribechini E, Hutchinson JA, Hergovits S, Heuer M, Lucas J, Schleicher U, Jordán Garrote AL, Potter SJ, Riquelme P, Brackmann H, Müller N, Raifer H, Berberich I, Huber M, Beilhack A, Lohoff M, Bogdan C, Eyrich M, Hermanns HM, Geissler EK and Lutz MB. (2017) Novel GM-CSF signals via IFN-γR/IRF-1 and AKT/mTOR license monocytes for suppressor function. Blood Advances. 1:947-960.
  • Hutchinson JARiquelme PBach CKekarainen TFändrich FGeissler EKAhrens N. (2017) Donor-specific anti-HLA antibodies present in pooled human serum do not prevent development of human Mreg_UKR from monocytes in culture. Transplantation. 101(5)e188-e190.
  • Brand A, Singer K, Koehl GE, Kolitzus M, Schoenhammer G, Thiel A, Matos C, Bruss C, Klobuch S, Peter K, Kastenberger M, Bogdan C, Schleicher U, Mackensen A, Ullrich E, Fichtner-Feigl S, Kesselring R, Mack M, Ritter U, Schmid M, Blank C, Dettmer K, Oefner PJ, Hoffmann P, Walenta S, Geissler EK, Pouyssegur J, Villunger A, Steven A, Seliger B, Schreml S, Haferkamp S, Kohl E, Karrer S, Berneburg M, Herr W, Mueller-Klieser W, Renner K, Kreutz M. (2016) LDHA-associated lactic acid production blunts tumor immunosurveillance by T and NK cells Cell Metab. 24(5):657-671.
  • Lord P, Spiering R, Aguillon JC, Anderson AE, Appel S, Benitez-Ribas D, Ten Brinke A, Broere F, Cools N, Cuturi MC, Diboll J, Geissler EK, Giannoukakis N, Gregori S, van Ham SM, Lattimer S, Marshall L, Harry RA, Hutchinson JA, Isaacs JD, Joosten I, van Kooten C, Lopez Diaz de Cerio A, Nikolic T, Oral HB, Sofronic-Milosavljevic L, Ritter T, Riquelme P, Thomson AW, Trucco M, Vives-Pi M, Martinez-Caceres EM, Hilkens CM. (2016) Minimum information about tolerogenic antigen-presenting cells (MITAP): a first step towards reproducibility and standardization of cellular therapies. PeerJ. 4:e230.
  • Haarer J, Riquelme P, Hoffmann P, Schnitzbauer A, Schlitt HJ, Sawitzki B, Geissler EK, Hutchinson JA. (2016) Early enrichment and restitution of the peripheral blood Treg pool is associated with rejection-free stable immunosuppression after liver transplantation. Transplantation. 100(7):e39-40.
  • Hutchinson RWMcLachlin KMRiquelme PHaarer JBroichhausen CRitter U,  Geissler EKHutchinson JA. (2015) Laser Ablation Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry: An Emerging Technology for Multiparametric Analysis of Tissue Antigens Transplant Direct.1(8):e32.
  • Soeder Y, Loss M, Johnson CL, Hutchinson JA, Haarer J, Ahrens N, Offner R, Deans RJ, Van Bokkelen G, Geissler EK, Schlitt HJ, Dahlke MH. (2015) First-in-human case study: Multipotent adult progenitor cells for immunomodulation after liver transplantation. Stem Cells Transl Med. 4:899-904.
  • Geissler EK, Hutchinson JA. (2013) Cell therapy as a strategy to minimize maintenance immunosuppression in solid organ transplant recipients. Curr Opin Organ Transplant 18:408.
  • Riquelme P, Geissler EK, Hutchinson JA. (2012) Alternative approaches to myeloid suppressor cell therapy in transplantation: comparing regulatory macrophages to tolerogenic DCs and MDSCs. Transplant Res 1:17.
  • Riquelme P, Tomiuk S, Kammler A, Fändrich F, Schlitt HJ, Geissler EK, Hutchinson JA.  IFN-γ-induced iNOS expression in mouse regulatory macrophages prolongs allograft survival in fully immunocompetent recipients. Mol Ther 21:409.
  • Hutchinson JA, Riquelme P, Geissler EK. (2012) Human regulatory macrophages as a cell-based medicinal product. Curr Opin Organ Transplant. 17:48.
  • Hutchinson JA, Riquelme P, Sawitzki B, Tomiuk S, Miqueu P, Zuhayra M, Oberg HH, Pascher A, Lützen A, Janßen U, Broichhausen C, Renders L, Thaiss F, Scheuermann E,  Henze E, Volk HD, Chatenoud L, Lechler RI, Wood KJ, Kabelitz D, Schlitt HJ, Geissler EK, Fändrich F. (2011) Cutting Edge: Immunological Consequences and trafficking of human regulatory macrophages administered to renal transplant recipients. J Immunol. 187:2072.
Anfahrt